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ケトン体とケトンエステルの作用の多様性
まず、体内に元々備わっているケトン体は、どのような働きをもつのでしょうか？
近年になって、研究者たちから様々な作用が報告されています。
ケトジェニックダイエット( Ketogenic diet ) に関する論文や特許等で
明らかになりつつある ケトン体の生理機能 として
主に以下のものがあります。
（１） 血糖値スパイク抑制
（２） 酸化ストレスの抑制
（３） 抗ガン作用
（４） 神経細胞の保護作用 (てんかん発作の抑制など)
（５） 血中脂肪酸の低下
（６） 炎症反応の抑制
（ 7 ） 腎臓機能の改善
等の可能性です。
＊＊ただし、これら論文の殆どが、マウスによって得られたデータですので、他の動物やヒトに当てはまるかどうかについては、まだわかりません。＊＊
では、論文で示されたそれぞれの可能性について、簡単にご説明します。
「血糖値スパイク抑制作用」の可能性
糖尿病は、慢性的に血液中のブドウ糖が増え過ぎて血糖値が高い状態が続くことである。放置しておくと動脈硬化が進み血管が傷みやすくなる。血糖値は常に変動していて、糖尿病と診断されていない人でも食後の血糖値が140mg/dL以上になることは珍しくない。恒常的に血糖値が高い状態に陥る以前のこうした食後1～2時間程度の血糖値の上昇は「血糖値スパイク」と呼ばれる。食後の短時間に血糖値が急上昇する「血糖値スパイク」を制御することが糖尿病を予防するための食生活の基本となる。ケトン体はこの血糖値スパイクを強く抑制することが知られている。すなわちケトン体は、その受容体HCAR2を活性化して、ブドウ糖が組織 (例えば腕や脚の骨格筋など) へ取り込まれるのを促進することが知られている。
【参考文献】
Nakatani T, Yasuda K, Ozawa K, Tobe T. Changes in blood glucose levels in relation to blood ketone body ratio following hypertonic glucose infusion in 70% hepatectomized rabbits. Eur Surg Res. 1984;16(5):303-311. doi:10.1159/000128423
Fery F, Bourdoux P, Christophe J, Balasse EO. Hormonal and metabolic changes induced by an isocaloric isoproteinic ketogenic diet in healthy subjects. Diabete Metab. 1982;8(4):299-305.
Evidence that supports the prescription of low-carbohydrate high-fat diets: a narrative review. Noakes TD, Windt J. Br J Sports Med. 2017 Jan;51(2):133-139.
「酸化ストレス（活性酸素）に対する耐性の獲得作用」の可能性
細胞の生存はミトコンドリアのエネルギー代謝に依存するが、同時にこのことから発生する活性酸素によって危険にさらされているとも考えられる。ほぼ全ての細胞は自ら活性酸素を除去する酵素を持つ。これらの発現は遺伝子のレベルで調節されている。その遺伝子レベルで起こる調節のひとつが、ヒストンアセチル化である。ヒストンがアセチル化されると、活性酸素を消去する酵素がどんどん作られ、酸化ストレスに対して耐性を獲得することができる。この時ケトン体が存在すると、アセチル化が促進し活性酸素に対する耐性をさらに増強することができる。
そのメカニズムを東大医学部のグループが明らかにし( 2013 年発表 / 米科学誌 サイエンス )、ケトン体がヒストン脱アセチル化酵素と結合してこれを抑制（ヒストンアセチル化の抑制の解除を）することを見出した。
【参考文献】
Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339(6116):211-214. doi:10.1126/science.1227166
Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N, Grueter CA, Lim H, Saunders LR, Stevens RD, Newgard CB, Farese RV Jr, de Cabo R, Ulrich S, Akassoglou K, Verdin E. Science. 2013 Jan 11;339(6116):211-4.
「神経細胞の保護作用」の可能性
ケトン体をラットの海馬培養細胞に直接投与すると、アミロイド-β添加により起こる細胞死が減少、同じく中脳の培養細胞ではパーキンソン病（PK）の原因物質が作り出すフリーラジカルによる細胞破壊を防ぐことが判った。ケトン体は、DNAと結合して遺伝子発現を調節する核タンパク質ヒストンの脱アセチル化酵素を阻害して遺伝子発現を活発にする作用がある。ケトン体は遺伝子の発現調節因子としての作用があり、活性酸素を除去する酵素群を誘導する。これによりケトン体は神経細胞を保護する。ケトン食がパーキンソン病やアルツハイマー型認知症などの酸化ストレスの関与する神経変性疾患に効果のある機序の一つである可能性がある。
【参考文献】
Analysis of energy restriction and physical activity on brain function: the role of ketone body and brain-derived neurotrophic factor. Park CH, Kwak YS. J Exerc Rehabil. 2017 Aug 29;13(4):378-380.
How Can a Ketogenic Diet Improve Motor Function? Veyrat-Durebex C, Reynier P, Procaccio V, Hergesheimer R, Corcia P, Andres CR, Blasco H. Front Mol Neurosci. 2018 Jan 26;11:15.
Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease). Włodarek D. Nutrients. 2019 Jan 15;11(1).
The ketogenic diet as a potential treatment and prevention strategy for Alzheimer's disease. Broom GM, Shaw IC, Rucklidge JJ. Nutrition. 2019 Apr;60:118-121.
Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, Garvin F, Jones JJ, Costantini LC. Nutr Metab (Lond). 2009 Aug 10;6:31.
Medical foods for Alzheimer's disease. Shah RC. Drugs Aging. 2011 Jun 1;28(6):421-8.
Biomarkers, ketone bodies, and the prevention of Alzheimer's disease. VanItallie TB. Metabolism. 2015 Mar;64(3 Suppl 1):S51-7.
The β-hydroxybutyrate receptor HCA2 activates a neuroprotective subset of macrophages. Rahman M, Muhammad S, Khan MA, Chen H, Ridder DA, Müller-Fielitz H, Pokorná B, Vollbrandt T, Stölting I, Nadrowitz R, Okun JG, Offermanns S, Schwaninger M. Nat Commun. 2014 May 21;5:3944.
「神経細胞膜安定化作用」の可能性
ケトン体には神経細胞の膜電位を安定させ、異常興奮を抑制する作用がある。ケトン体がＡＴＰ依存性カリウムチャンネルを活性化し、膜電位が低下し、神経細胞の異常興奮が抑制される。これがケトン食でてんかんの発作が抑制される分子機構である。ただしケトン体の神経細胞の膜電位安定作用には少なくともｍMオーダーまでの濃度の増加が必要であり、徹底したケトン食が必要である。ケトン食が100年以上前から難治性てんかんに対して高い有効性を有していることが知られているのにあまり臨床の現場で広がらないのはこの徹底したケトン食が必要であることに原因がある。ただケトン体は多種多様な脳の機能を正常に保持する機能を有しているため、ケトン体をｍＭオーダーまで増加させることができるケトン食は、多様な神経変性疾患の予防または治療に効果があると考えられる。
【参考文献】
Ketogenic dietary therapies for epilepsy and beyond. deCampo DM, Kossoff EH. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019 Apr 24.
2-Deoxyglucose and Beta-Hydroxybutyrate: Metabolic Agents for Seizure Control. Rho JM, Shao LR, Stafstrom CE. Front Cell Neurosci. 2019 Apr 30;13:172.
Epilepsy treatment. Targeting LDH enzymes with a stiripentol analog to treat epilepsy. Sada N, Lee S, Katsu T, Otsuki T, Inoue T. Science. 2015 Mar 20;347(6228):1362-7.
Ketone Bodies as Anti-Seizure Agents. Simeone TA, Simeone KA, Rho JM. Neurochem Res. 2017 Jul;42(7):2011-2018
「ガン抑制作用」の可能性
ガン細胞は解糖系だけを使って増殖すると言われている（ワールブルグ効果）。すなわちガン細胞ではミトコンドリアは存在してもほとんど活用されておらず、必要なエネルギー基質のほとんどは解糖系を使っているのである。ミトコンドリアに直接作用できるケトン体や他の有機酸が優位な条件下では、ガン細胞はアポトーシスに向かうか増殖が止まることが知られている。またケトン体のエネルギー基質としての作用に加えて、ケトン体は受容体HCAR2の活性化を介してガン細胞の増殖を抑制する可能性が示唆されており、多くの種類のガン細胞の増殖を抑制することが報告されている。
【参考文献】
Tumor Metabolism, the Ketogenic Diet and βHydroxybutyrate: Novel Approaches to Adjuvant Brain Tumor Therapy. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Front Mol Neurosci. 2016 Nov 16;9:122.
Hwang CY, Choe W, Yoon KS, Ha J, Kim SS, Yeo EJ, Kang I. Molecular Mechanisms for Ketone Body Metabolism, Signaling Functions, and Therapeutic Potential in Cancer. Nutrients. 2022 Nov 21;14(22):4932. doi: 10.3390/nu14224932. PMID: 36432618; PMCID: PMC9694619.
Møller N. Ketone Body, 3-Hydroxybutyrate: Minor Metabolite - Major Medical Manifestations. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Sep 1;105(9):dgaa370. doi: 10.1210/clinem/dgaa370. PMID: 32525972.
「アジュバント作用」の可能性
ケトン体のガン抑制作用において特に注目されるのはグリオーマである。グリオーマの特徴は以下のふたつである。ひとつは浸潤性が低いために放射性療法が可能であることである。もうひとつは、殆どの抗がん剤は脳血液関門を通過できないため、グリオーマに対してはほとんど効果を示しえない。これに対してケトン体は脳への移行性が高く、ケトン体の２０－３０％は脳に移行する。この意味で放射性療法＋ケトン体という組み合わせは臨床において期待が高い組み合わせなのである。これらの背景から、ケトン食の顕著な作用としてガンのアジュバント作用が注目される。マウスのグリオーマに放射線を照射するとマウスの生存率は有意に改善されるが、放射線＋ケトン食ではマウスの生存率はさらに大きく改善されることがわかった。ケトン体のガン細胞の成長抑制作用はグリオーマに限ったわけではなく、多くのガン細胞でみられるので、この報告はケトン体の食品としての医科学分野での有効利用という点で注目に値する。ガンの最も基本的な療法である１）化学療法、２）放射線療法及び３）外科的療法の治療効果 を有意に増強させる手段としてケトン食が有効であると言える。このアジュバント作用に注目して、ガン治療への臨床試験が各国で行われている。
【参考文献】
The influence of ketogenic therapy on the 5 R's of radiobiology. Klement RJ. Int J Radiat Biol. 2019 Apr;95(4):394-407.
The ketogenic diet is an effective adjuvant to radiation therapy for the treatment of malignant glioma. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, Scheck AC. PLoS One. 2012;7(5):e36197.
Tumor Metabolism, the Ketogenic Diet and β-Hydroxybutyrate: Novel Approaches to AdjuvantBrain Tumor Therapy. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Front Mol Neurosci. 2016 Nov 16;9:122.
Ferrere G, Tidjani Alou M, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, Durand S, Iebba V, Fluckiger A, Daillère R, Thelemaque C, Grajeda-Iglesias C, Alves Costa Silva C, Aprahamian F, Lefevre D, Zhao L, Ryffel B, Colomba E, Arnedos M, Drubay D, Rauber C, Raoult D, Asnicar F, Spector T, Segata N, Derosa L, Kroemer G, Zitvogel L. Ketogenic diet and ketone bodies enhance the anticancer effects of PD-1 blockade. JCI Insight. 2021 Jan 25;6(2):e145207. doi: 10.1172/jci.insight.145207. PMID: 33320838; PMCID: PMC7934884.
「中性脂肪の低下作用」の可能性
健康人がケトジェニックダイエットをすると、血中でケトン体濃度が増加する。それにより全身の（特に骨格筋の）ミトコンドリアの代謝を活性化させる。
よって、骨格筋では(脂肪を分解して)エネルギー生産をする方向に機能がシフトする。骨格筋で中性脂肪を血液から取り込む量が増加し、血中のグリセロール（中性脂肪）を有意に低下させる。このような代謝のシフトは、肥満を恒常的に解消するためのエネルギーシフトであると考えられる。
【参考文献】
Nutritional Ketosis for Weight Management and Reversal of Metabolic Syndrome. Gershuni VM, Yan SL, Medici V. Curr Nutr Rep. 2018 Sep;7(3):97-106.
Ketoacids? Good medicine? Cahill GF Jr, Veech RL. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2003;114:149-6.
Ketone bodies, potential therapeutic uses. Veech RL, Chance B, Kashiwaya Y, Lardy HA, Cahill GF Jr. IUBMB Life. 2001 Apr;51(4):241-7.
「抗炎症作用」の可能性
ケトン体は慢性の炎症を抑制する。すなわちケトン体は、慢性の炎症を継続的に促進するのに必要なタンパク質の複合体の構成成分であるNLRP3というタンパク質の機能を抑制し、慢性の炎症を抑制する。さらにケトン体は一部の有機酸の受容体であるHCAR２を活性化し、種々の炎症反応を抑制し、結果的にガンを抑制する能力もある。これらの基礎研究からケトン体が、潰瘍性大腸炎、大腸がん、リウマチ、動脈硬化、肥満などの炎症反応が関与する病態において抑制作用を有することが、容易に推察できる。
【参考文献】
Potential Synergies of β-Hydroxybutyrate and Butyrate on the Modulation of Metabolism, Inflammation, Cognition, and General Health. Cavaleri F, Bashar E. J Nutr Metab. 2018 Apr 1.
β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Newman JC, Verdin E. Annu Rev Nutr. 2017 Aug 21;37:51-76.
The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, D'Agostino D, Planavsky N, Lupfer C,Kanneganti TD, Kang S, Horvath TL, Fahmy TM, Crawford PA, Biragyn A, Alnemri E, Dixit VD. Nat Med. 2015 Mar;21(3):263-9.
「腎臓機能改善作用」の可能性
滋賀医大のグループは、ケトン体がオードファジーを活性化して糖尿病性腎症を抑制することを明らかにした。
（2020年7月発表 / 米科学誌 セル メタボリズム）
マウスでの実験で、糖尿病モデルで上昇した腎機能低下を示す血清シスタチンCの上昇や組織障害が、ケトン体前駆物質（1,3ブタンジオール：1,3-BD）の投与により改善。肝臓でケトン体に変わる物質( ブタンジオール ＊1 )を食べさせると、腎機能の低下を示す血中のタンパク質シスタチンCが減少する。
よって、ヒトでも糖尿病性腎症の症状の改善が期待できる、ということと思われる。
【参考文献】
Tomita I, Kume S, Sugahara S, et al. SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition [published online ahead of print, 2020 Jul 19]. Cell Metab. 2020;S1550-4131(20)30358-2. doi:10.1016/j.cmet.2020.06.020
＊1 /
ブタンジオールを説明します。
1,3-ブタンジオール（ケトン体前駆物質）は肝臓で酸化されて、3-ヒドロキシ酪酸（ケトン体）を生じ、全身循環に入ります。
次に、ケトンエステルの生理機能 についてみていきます。
「ケトンエステル食による脂肪分解」の可能性
David Veechらは、マウスを通常食の炭水化物の60％を合成ケトンエステルに置き換えたケトンエステル食でマウスを飼育し、その効果を観察した（2012年）。ケトンエステル食のマウスに及ぼす効果は顕著で、血中ケトン体濃度はケトン食に比べ5-3倍に増加、１ヶ月間の飼育により褐色脂肪組織のミトコンドリアは発達して明瞭な内部構造を示すようになる。すなわちケトンエステルがケトン体濃度を増加させることによって内臓脂肪の分解が誘導され、肥満を顕著に抑制することが示されたのである。ミコンドリアの熱発生を促す脱共役タンパク質が増え、細胞内の脂肪の分解が亢進する。皮下脂肪組織においても脱共役タンパク質が増加し、脂肪の減少に貢献する。
【参考文献】
Ketone esters increase brown fat in mice and overcome insulin resistance in other tissues in the rat. Veech RL. Ann N Y Acad Sci. 2013 Oct;1302:42-48.
Mitochondrial biogenesis and increased uncoupling protein 1 in brown adipose tissue of mice fed a ketone ester diet. Srivastava S, Kashiwaya Y, King MT, Baxa U, Tam J, Niu G, Chen X, Clarke K, Veech RL. FASEB J. 2012 Jun;26(6):2351-62.
Ketone body metabolism and cardiovascular disease. Cotter DG, Schugar RC, Crawford PA. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Apr 15;304(8):H1060-76.
On the Metabolism of Exogenous Ketones in Humans. Stubbs BJ, Cox PJ, Evans RD, Santer P, Miller JJ, Faull OK, Magor-Elliott S, Hiyama S, Stirling M, Clarke K. Front Physiol. 2017 Oct 30;8:848.
A Ketone Ester Drink Lowers Human Ghrelin and Appetite. Stubbs BJ, Cox PJ, Evans RD, Cyranka M, Clarke K, de Wet H. Obesity (Silver Spring). 2018 Feb;26(2):269-273
「ケトンエステル食による抗認知症作用」の可能性
David Veechらのグループは、アルツハイマー病マウスにケトンエステル食を与えると、認知機能が改善することを発見した。神経細胞の変性に関与するといわれるアミロイド-βおよびリン酸化されたタウタンパク質が減少する。動物実験であるが、ケトン体がAアルツハイマー病における認知行動の病変を改善することから、ヒトのアルツハイマー病においてもケトン体に同様の効果が期待される。
【参考文献】
A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer's disease. Kashiwaya Y, Bergman C, Lee JH, Wan R, King MT, Mughal MR, Okun E, Clarke K, Mattson MP, Veech RL. Neurobiol Aging. 2013 Jun;34(6):1530-9.
「ケトンエステル食による持久力の向上」の可能性
Kieren Clarkらのグループによるケトンエステルの研究は、ケトン体研究ではここ数年の間で最大のブレイクスルーといえる。ケトンエステルの飲料を飲むことによってアスリートの持久力や記録が有意に上がることが報告された。
これまで、アスリートの持久力を要するトレーニングの前にはカーボローディングといって炭水化物を摂取するのが通常だったが、これはかえって記録を下げ、ケトンエステル摂取群だけが有意に記録が改善するという。しかもこの作用は即効的であり、摂取して数十分後に検出可能である。またケトンエステルの摂取に
よって、内臓脂肪の分解が速やかに促進されることも分かった。それまでケトン体の機能は脳に対しては即効的であるという多くの報告があったが、この報告によって、アスリートの持久力もすみやかに改善することが初めて示された。
【参考文献】
Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cox PJ, Kirk T, Ashmore T, Willerton K, Evans R, Smith A, Murray AJ, Stubbs B, West J, McLure SW, King MT, Dodd MS, Holloway C, Neubauer S, Drawer S, Veech RL, Griffin JL, Clarke K. Cell Metab. 2016 Aug 9;24(2):256-68.
Ketone Bodies and Exercise Performance: The Next Magic Bullet or Merely Hype? Pinckaers PJ, Churchward-Venne TA, Bailey D, van Loon LJ.Sports Med. 2017 Mar;47(3):383-391.
参 考 文 献 【先行技術文献】
【特許文献】
【特許文献１】特開2018-166481
【特許文献２】特開2018-000073
【特許文献３】特開2017-071644
【特許文献４】特開2018-138549
【特許文献５】特表2015－514104
【特許文献６】W2005/021013
【特許文献７】WO2019035486A1
【特許文献８】特開2010－168595
【特許文献９】特開2012－72148
【特許文献１０】W2008/120778
（2020年記載）